氧化亞銅通過調控銅轉運和克服舒尼替尼耐藥性激發ER應急誘導的腎ai細胞凋亡

Cuprous oxide nanoparticles trigger ER stress-induced apoptosis by regulating copper trafficking and overcoming resistance to sunitinib therapy in renal cancer

雜志：  Biomaterials             IF： 15.304

摘要：

盡管現在治 療腎細胞ai的**方法還是舒尼替尼，但不可避免的耐藥給治 療帶來了巨大的困擾。然而納米科技的發展為晚期ai癥如腎細胞ai的治 療效果改善提供了可能性。前期研究表明氧化亞銅納米粒子（CONPs）具有理想的抗ai作用和較低的細胞毒性。作者首先對CONPs作用下的正常腎小管細胞和腎ai細胞系進行mRNA測序，通過GSEA分析發現氧化亞銅納米粒子（CONPs）可抑 制銅分子伴侶蛋白ATOX1和CCS表達，從而破壞銅轉運。CONPs還可通過上調激 活內質網應急誘導的腎ai細胞凋亡。此外，CONPs還可逆轉腎ai細胞對舒尼替尼的藥物耐受性，提高腎ai治 療效果。

功能研究：

研究者首先通過比較CONPs作用下的正常腎小管細胞HK2和腎ai細胞系A498,786O，CAKI-1和SR786O細胞毒性、細胞周期以及體外侵襲轉移能力。結果發現CONPs可時間依賴性和濃度依賴性抑 制腎ai細胞的細胞活性，使其阻滯在S期和G2期，另外，CONPs還可抑 制腎ai細胞的體外侵襲轉移能力。

圖示：細胞毒性試驗

機制研究：

接下來，作者通過云序生物提供的mRNA測序，檢測CONPs作用下正常腎小管細胞HK2和腎ai細胞系的基因表達水平。通過GSEA分析，表明CONPs作用上調的基因明顯富集在那些內質網應急（ER stress）相關的基因。通過蛋白印記和PCR實驗驗證，證實CONPs可通過增加ROS和胞漿鈣離子濃度來激 活ER應急。

圖示：GSEA分析

進一步實驗發現CONPs通過內質網應急誘導的細胞凋亡促進腎ai細胞死亡。銅分子伴侶ATOX1和CCS蛋白在腎ai細胞表達上調，并且ATOX1和CCS蛋白對腎ai細胞生殖至關重要，而CONPs可抑 制其表達。并且在敲低ATOX1和CCS蛋白的前提下，CONPs并不能發揮抑 制腎ai細胞增殖作用，這表明ATOX1和CCS蛋白對CONPs發揮抑 制腎ai作用至關重要。

文獻表明選擇性RTKs在藥物耐受中發揮重要作用。其中，AXL和MET表達在腎ai細胞中上調，通過GSEA分析發現CONPs可抑 制二者在腎ai中的表達。以上都證實CONPs可體內外抑 制腎ai的發展。

圖示：CONPs作用于腎ai細胞示意圖

上海云序生物科技有限公司

Shanghai Cloud-seq Biotech Co.,Ltd

地址：上海市松江區莘磚公路518號20號樓3樓

電話：021-64878766             

網站：www.cccppp1.com

郵箱：market@cloud-seq.com.cn