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云序客戶再發15分文章：FBW7靶向m6A結合蛋白YTHDF2抑制卵巢*
2021年3月3日，云序客戶復旦大學附屬**醫院吳小華教授課題組在Molecular Cancer 上在線發表題為“FBW7 suppresses ovarian cancer development by targeting the N6-methyladenosine binding protein YTHDF2”的研究論文，該研究運用云序生物m6A- meRIP-seq和RNA-seq等方法發現FBW7能夠通過YTHDF2介導的BMF mRNA降解抑制卵巢***的生長和發展。
文章導讀
隨著高通量技術的發展，**發生的分子機制逐漸被揭示。其中**抑制因子FBW7是能介導致*基因蛋白降解的SCF E3泛素連接酶復合物的潛在識別成分。然而FBW7在**中發揮怎樣的作用仍未被闡明。2021年3月3日，云序客戶復旦大學附屬**醫院吳小華教授課題組在 Molecular Cancer上在線發表題為“FBW7 suppresses ovarian cancer development by targeting the N6-methyladenosine binding protein YTHDF2”的研究論文，該研究運用云序生物m6A- meRIP-seq和RNA-seq等方法發現FBW7能夠通過YTHDF2介導的BMF mRNA降解抑制卵巢***的生長和發展。該結果具有重要的臨床意義，為抗*療法的未來發展提供了重要的理論基礎。
發表期刊：Molecular Cancer
影響因子：41.44
研究方法：m6A- meRIP-seq、RNA-seq
文章鏈接：FBW7 suppresses ovarian cancer development by targeting the N 6-methyladenosine binding protein YTHDF2
研究內容
（1）人類卵巢*中FBW7下調與不良預后和m6A修飾水平下調相關。
作者比較了FBW7在*變和非*變卵巢組織中的表達發現FBW7在卵巢*組織中下調(圖1a、b)。通過免疫組化(IHC)染色，分析FBW7在包含120個**樣本的卵巢*組織芯片中的表達情況，將卵巢*樣本分為兩類FBW7低、高表達組(圖1c、d)。然后作者探討了FBW7表達與卵巢*臨床病理特征的關系Kaplan-Meier生存分析顯示，高水平的FBW7與良好的卵巢*總生存期相關(圖1e, P = 0.04)。此外，高水平的FBW7與更好的無進展生存(PFS)呈正相關，但不明顯(圖1f)。因此，這些觀察結果表明FBW7是一種可能抑制卵巢**發生和發展的良好預后標志物。為了研究m6A修飾是否影響FBW7的調控，作者測定了60個人卵巢*組織樣本中的m6A水平。發現在FBW7表達水平較高的**患者中，m6A水平升高(圖1g)，且較好的總生存率與較高的m6A水平相關(圖1h)，表明FBW7可能受m6A調控。
（2）FBW7作為**抑制因子抑制卵巢*細胞增殖
為了研究FBW7在卵巢*中的生物學功能，作者在SKOV3和OVCAR429細胞系中創建了FBW7穩定過表達系維持內源性FBW7低表達水平(圖2a)。過表達FBW7抑制卵巢*細胞增殖(圖2b)、集落形成(圖2c)和細胞生長(圖2d)能力。**抑制活性可能歸因于誘導凋亡，因為異常表達的FBW7增加了Annexin Vpositive細胞數量(圖2e)。此外，作者建立了一種異種移植小鼠模型來檢測FBW7是否在體內抑制了卵巢**的生長。結果顯示，相比于對照組異位FBW7抑制小鼠**生長(圖2f)，其**體積和重量均有抑制(圖2g和h)。此外，敲除FBW7促進卵巢*細胞增殖、集落形成和細胞生長的能力。這些結果說明FBW7在卵巢*中具有抑瘤作用。
（4）YTHDF2與卵巢*FBW7表達及預后呈負相關
由于YTHDF2是**抑制因子FBW7降解的底物，那么是否這兩種蛋白之間的負相關也存在于原發性卵巢*組織中？首先，作者發現YTHDF2在卵巢*中表達升高(圖4a)。此外YTHDF2的表達與FBW7之間存在負相關(圖4b和c)。根據YTHDF2的表達水平將**標本分為兩組(圖4d)，分析各組的臨床病理特征。Kaplan-Meier生存分析顯示YTHDF2表達增加與卵巢*較差的總生存期(OS)相關(圖4e）。然而，YTHDF2并不是無進展生存期(PFS)的一個合適的預后指標（圖4 f)。FBW7高表達/YTHDF2低表達組OS優于FBW7低表達/YTHDF2高表達組。在多變量分析中，YTHDF2的表達是OS的不利的**預后因子。這些結果標明YTHDF2可能促進卵巢*的生存和生長。
（5）YTHDF2在卵巢*中是一種致*蛋白
為了驗證這個YTHDF2參與卵巢*的發展，作者在SKOV3和OVCAR420細胞系中創制了兩種**的ythdf2缺失株系(圖5a)。結果發現ythdf2缺失抑制了細胞增殖(圖5b)、集落形成(圖5b)和細胞生長能力(圖5d)。此外，流式細胞儀分析顯示，ythdf2缺失可誘導卵巢*細胞凋亡(圖5e)。此外，異種移植小鼠模型顯示ythdf2缺失抑制了體內卵巢**的生長(圖5f)，導致**體積和重量減少(圖5g和h)。并且敲除YTHDF2恢復了由FBW7降解誘導的細胞增殖和集落形成能力(圖5i-k)。上述結果說明YTHDF2可能驅動卵巢*的發展，而FBW7通過誘導蛋白降解抑制卵巢*的發生，從而降低其致*活性。
（6）BMF是FBW7-YTHDF2的級聯效應因子
YTHDF2被證明會促使m6A修飾轉錄本的衰變，那么FBW7是否通過抑制YTHDF2調節細胞m6A富集？采用LC-MS/MS法定量m6A水平，發現YTHDF2的敲除增加了卵巢*細胞系(圖6a)中m6A豐度。FBW7過表達導致m6A升高(圖6b)。作者還確定了FBW7介導調控m6A豐度依賴于YTHDF2，YTHDF2的敲除中和了FBW7敲除對m6A水平的影響(圖6c)。通過RNA-seq發現敲除YTHDF2導致SKOV3細胞中348個基因表達上調，320個基因表達下調(圖6d)。m6A- meRIP-seq檢測了ythdf2敲除細胞系和正常細胞系結果表明，m6A峰主要位于CDS區(42.3%)(圖6 e)。m6A motif序列為GGAC [U/A](圖6f)，表明YTHDF2也可能在卵巢*中與m6A結合。通過結合RNA-seq和m6A- meRIP-seq結果發現YTHDF2敲除后有25個基因中有39個峰持續升高(圖6g)。在這些異常調節的基因中，BMF是編碼一個促凋亡的BH3-only Bcl2家族蛋白，與對照組相比，BMF在YTHDF2敲除后表現出更高的峰富集(圖6 h)。進一步證實YTHDF2的敲除提高了BMF mRNA的表達水平并延長了其半衰期(圖6j)，說明BMF mRNA是YTHDF2降解的靶點。由于m6A修飾是YTHDF2誘導的mRNA衰減必不可少的，那么是否m6A降低BMF mRNA的穩定性？如圖6k所示，用甲基化抑制劑處理SKOV3細胞后，BMF mRNA水平升高，表明甲基化對BMF mRNA的降解至關重要(圖6k)。
RIP檢測證明了YTHDF2與BMF的互作(圖6l)。YTHDF2過表達降低了BMF的表達。YTHDF2對細胞增殖和凋亡的影響可以通過恢復BMF表達來逆轉。此外，FBW7的過表達與YTHDF2的下調一樣，誘導了BMF mRNA水平(圖6m)，這是由于FBW7降解YTHDF2(圖3c-f)。此外，FBW7的過表達或敲除YTHDF2增加了m6A修飾的水平(圖6n)。FBW7介導的BMF調控依賴于YTHDF2(圖6o)。與這些體外結果一致，作者也揭示了在卵巢*組織中BMF的表達與YTHDF2表達呈負相關(圖6p)，而與FBW7表達呈正相關(圖6q)。上述結果表明，FBW7通過在卵巢*中的閱讀蛋白YTHDF2調節m6A的一種依賴機制刺激促凋亡BMF的表達(圖6r)。
總結
這篇文章結合 LC-MS/MS、m6A-meRIP-seq、RNA-seq、RIP等實驗手段探究了FBW7通過調節在卵巢*中的閱讀蛋白YTHDF2來調控m6A修飾水平進而刺激促凋亡基因BMF的表達。該研究表明YTHDF2是潛在的*癥**靶標，為靶向***癥提供了新的思路。
云序生物m6A修飾研究五大模塊
01 m6A RNA修飾測序
m6A RNA修飾測序（m6A-meRIP-seq）
對m6A RNA甲基化，目前流行的檢測手段為m6A-Seq技術，適用于m6A RNA甲基化譜研究，快速篩選m6A RNA甲基化靶基因。云序可提供mRNA和多種非編碼RNA的m6A測序：
LC-MS/MS檢測整體RNA修飾水平
**高效，可以實現一次檢測，9類修飾水平檢測，一步到位。
比色法
快速檢測m6A整體甲基化水平
03 m6A RNA修飾上游酶的篩選
m6A RNA修飾相關酶PCR芯片
尋找上游直接調控m6A RNA甲基化的甲基轉移酶。
04 m6A RNA修飾靶基因驗證
meRIP-qPCR 云序提供各類不同修飾的meRIP-qPCR服務，可針對mRNA，lncRNA，環狀RNA等不同類型的RNA分子進行檢測，低通量驗證RNA修飾靶基因表達水平。
05機制互作研究
5.1 RIP-seq/qPCR
篩選或驗證RNA修飾直接靶點，研究RNA修飾靶基因的調控機制。
5.2 RNA pull down -MS/WB
篩選或驗證目標RNA互作基因或蛋白，研究相應的分子調控機制。
5.3 雙熒光素酶實驗
驗證兩基因互作，研究相應的分子調控機制。
5.4 ChIP-seq
篩選或驗證目標蛋白與DNA互作，研究相應的分子調控機制。
云序生物服務優勢
優勢一：發表10分以上文章多的m6A RNA甲基化測序服務平臺。云序已累計支持客戶發表42篇高水平文章，合計影響因子300分+，是國內支持發文多、累計影響因子高的公司。
優勢二：至今完成4000+例 m6A測序樣本，覆蓋醫口、農口等各類樣本。
優勢三：檢測mRNA和各類非編碼RNA（circRNA，lncRNA，Pri-miRNA等）。
優勢四：提供m6A一站式服務：m6A整體水平檢測、m6A測序、MeRIP-qPCR驗證、RIP和RNA pull-down。
優勢五：率先研發超微量meRIP測序技術，RNA量低至500ng起。
優勢六：國內RNA修飾測序平臺，提供m6A、m5C、m1A、m7G、m3C、O8G、ac4C乙?；?'-O-甲基化測序。
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影響因子：41.44
研究方法：m6A- meRIP-seq、RNA-seq
文章鏈接：FBW7 suppresses ovarian cancer development by targeting the N 6-methyladenosine binding protein YTHDF2
研究內容
（1）人類卵巢*中FBW7下調與不良預后和m6A修飾水平下調相關。
作者比較了FBW7在*變和非*變卵巢組織中的表達發現FBW7在卵巢*組織中下調(圖1a、b)。通過免疫組化(IHC)染色，分析FBW7在包含120個**樣本的卵巢*組織芯片中的表達情況，將卵巢*樣本分為兩類FBW7低、高表達組(圖1c、d)。然后作者探討了FBW7表達與卵巢*臨床病理特征的關系Kaplan-Meier生存分析顯示，高水平的FBW7與良好的卵巢*總生存期相關(圖1e, P = 0.04)。此外，高水平的FBW7與更好的無進展生存(PFS)呈正相關，但不明顯(圖1f)。因此，這些觀察結果表明FBW7是一種可能抑制卵巢**發生和發展的良好預后標志物。為了研究m6A修飾是否影響FBW7的調控，作者測定了60個人卵巢*組織樣本中的m6A水平。發現在FBW7表達水平較高的**患者中，m6A水平升高(圖1g)，且較好的總生存率與較高的m6A水平相關(圖1h)，表明FBW7可能受m6A調控。
（2）FBW7作為**抑制因子抑制卵巢*細胞增殖
為了研究FBW7在卵巢*中的生物學功能，作者在SKOV3和OVCAR429細胞系中創建了FBW7穩定過表達系維持內源性FBW7低表達水平(圖2a)。過表達FBW7抑制卵巢*細胞增殖(圖2b)、集落形成(圖2c)和細胞生長(圖2d)能力。**抑制活性可能歸因于誘導凋亡，因為異常表達的FBW7增加了Annexin Vpositive細胞數量(圖2e)。此外，作者建立了一種異種移植小鼠模型來檢測FBW7是否在體內抑制了卵巢**的生長。結果顯示，相比于對照組異位FBW7抑制小鼠**生長(圖2f)，其**體積和重量均有抑制(圖2g和h)。此外，敲除FBW7促進卵巢*細胞增殖、集落形成和細胞生長的能力。這些結果說明FBW7在卵巢*中具有抑瘤作用。
（3）FBW7誘導YTHDF2泛素化和蛋白酶體降解。
為了闡明FBW7介導的m6A修飾系統的分子機制，作者進行了FBW7抗體的Co-IP實驗和質譜分析證實了FBW7與SKOV3*細胞中的YTHDF2結合(圖3a)。免疫熒光(IF)染色提示相互作用可能發生在細胞質中(圖3b)。FBW7是否通過相互作用調節YTHDF2蛋白的穩定性。過表達FBW7后YTHDF2蛋白水平明顯下降，而通過蛋白酶體抑制劑MG132處理細胞后，這種下降完全恢復(圖3c)。此外，由環己酰亞胺追逐實驗可知FBW7過表達縮短了YTHDF2的半衰期(圖3d)。此外也發現FBW7提高了YTHDF2的泛素化(圖3e)，這在另一組使用抗YTHDF2抗體的泛素化實驗中得到證實(圖3f)。上述結果說明在卵巢*中，FBW7促進YTHDF2泛素化介導的蛋白降解來調節m6A修飾系統。
（4）YTHDF2與卵巢*FBW7表達及預后呈負相關
由于YTHDF2是**抑制因子FBW7降解的底物，那么是否這兩種蛋白之間的負相關也存在于原發性卵巢*組織中？首先，作者發現YTHDF2在卵巢*中表達升高(圖4a)。此外YTHDF2的表達與FBW7之間存在負相關(圖4b和c)。根據YTHDF2的表達水平將**標本分為兩組(圖4d)，分析各組的臨床病理特征。Kaplan-Meier生存分析顯示YTHDF2表達增加與卵巢*較差的總生存期(OS)相關(圖4e）。然而，YTHDF2并不是無進展生存期(PFS)的一個合適的預后指標（圖4 f)。FBW7高表達/YTHDF2低表達組OS優于FBW7低表達/YTHDF2高表達組。在多變量分析中，YTHDF2的表達是OS的不利的**預后因子。這些結果標明YTHDF2可能促進卵巢*的生存和生長。
（5）YTHDF2在卵巢*中是一種致*蛋白
為了驗證這個YTHDF2參與卵巢*的發展，作者在SKOV3和OVCAR420細胞系中創制了兩種**的ythdf2缺失株系(圖5a)。結果發現ythdf2缺失抑制了細胞增殖(圖5b)、集落形成(圖5b)和細胞生長能力(圖5d)。此外，流式細胞儀分析顯示，ythdf2缺失可誘導卵巢*細胞凋亡(圖5e)。此外，異種移植小鼠模型顯示ythdf2缺失抑制了體內卵巢**的生長(圖5f)，導致**體積和重量減少(圖5g和h)。并且敲除YTHDF2恢復了由FBW7降解誘導的細胞增殖和集落形成能力(圖5i-k)。上述結果說明YTHDF2可能驅動卵巢*的發展，而FBW7通過誘導蛋白降解抑制卵巢*的發生，從而降低其致*活性。
（6）BMF是FBW7-YTHDF2的級聯效應因子
YTHDF2被證明會促使m6A修飾轉錄本的衰變，那么FBW7是否通過抑制YTHDF2調節細胞m6A富集？采用LC-MS/MS法定量m6A水平，發現YTHDF2的敲除增加了卵巢*細胞系(圖6a)中m6A豐度。FBW7過表達導致m6A升高(圖6b)。作者還確定了FBW7介導調控m6A豐度依賴于YTHDF2，YTHDF2的敲除中和了FBW7敲除對m6A水平的影響(圖6c)。通過RNA-seq發現敲除YTHDF2導致SKOV3細胞中348個基因表達上調，320個基因表達下調(圖6d)。m6A- meRIP-seq檢測了ythdf2敲除細胞系和正常細胞系結果表明，m6A峰主要位于CDS區(42.3%)(圖6 e)。m6A motif序列為GGAC [U/A](圖6f)，表明YTHDF2也可能在卵巢*中與m6A結合。通過結合RNA-seq和m6A- meRIP-seq結果發現YTHDF2敲除后有25個基因中有39個峰持續升高(圖6g)。在這些異常調節的基因中，BMF是編碼一個促凋亡的BH3-only Bcl2家族蛋白，與對照組相比，BMF在YTHDF2敲除后表現出更高的峰富集(圖6 h)。進一步證實YTHDF2的敲除提高了BMF mRNA的表達水平并延長了其半衰期(圖6j)，說明BMF mRNA是YTHDF2降解的靶點。由于m6A修飾是YTHDF2誘導的mRNA衰減必不可少的，那么是否m6A降低BMF mRNA的穩定性？如圖6k所示，用甲基化抑制劑處理SKOV3細胞后，BMF mRNA水平升高，表明甲基化對BMF mRNA的降解至關重要(圖6k)。
RIP檢測證明了YTHDF2與BMF的互作(圖6l)。YTHDF2過表達降低了BMF的表達。YTHDF2對細胞增殖和凋亡的影響可以通過恢復BMF表達來逆轉。此外，FBW7的過表達與YTHDF2的下調一樣，誘導了BMF mRNA水平(圖6m)，這是由于FBW7降解YTHDF2(圖3c-f)。此外，FBW7的過表達或敲除YTHDF2增加了m6A修飾的水平(圖6n)。FBW7介導的BMF調控依賴于YTHDF2(圖6o)。與這些體外結果一致，作者也揭示了在卵巢*組織中BMF的表達與YTHDF2表達呈負相關(圖6p)，而與FBW7表達呈正相關(圖6q)。上述結果表明，FBW7通過在卵巢*中的閱讀蛋白YTHDF2調節m6A的一種依賴機制刺激促凋亡BMF的表達(圖6r)。
總結
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- m6A 全轉錄組測序（涵蓋mRNA，LncRNA，circRNA）
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5.1 RIP-seq/qPCR
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5.2 RNA pull down -MS/WB
篩選或驗證目標RNA互作基因或蛋白，研究相應的分子調控機制。
5.3 雙熒光素酶實驗
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Science新發現 |RNA以m6A依賴方式調節染色質狀態和基因轉錄
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